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USP produz compostos artificiais com ação antitumoral

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Fonte

CNPq

Data

quarta-feira, 15 março 2017 20:10

Áreas

Bioquímica. Biotecnologia. Oncologia. Biologia Celular e Molecular.

Compostos antitumorais, com potencial para uso na fabricação de medicamentos, vêm sendo planejados, sintetizados e estudados no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP). A pesquisa é coordenada pela Bolsista de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico (CNPq), Dra. Ana Maria da Costa Ferreira, professora titular da USP.

De acordo com os estudos, os compostos são íons complexos que penetram nas células cancerosas e atacam o DNA e as mitocôndrias. No DNA, causam danos oxidativos após se ligarem à sua estrutura. Nas mitocôndrias, as organelas responsáveis pela respiração celular, desacoplam o processo respiratório da síntese da ATP, adenosina trifosfato, o nucleotídeo que armazena a energia das células. O duplo ataque induz a apoptose, morte celular programada, podendo levar à eliminação do tumor.

Essa classe de compostos – que já foi objeto de três pedidos de patentes, depositados no Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) pela Agência USP de Inovação – vem sendo obtida no contexto de dois Projetos Temáticos apoiados pela FAPESP, coordenados por Ana Maria da Costa Ferreira.

Os dois integram o portfólio de pesquisas do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma), um dos 17 Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP.

“Nosso ponto de partida foi a isatina, um metabólito de aminoácidos como o triptofano, encontrado em organismos vegetais, animais e humanos. Esse composto de origem natural foi modificado no laboratório por meio de reações com aminas e, depois, acrescido de íons de metais essenciais, como cobre e zinco, entre outros”, disse a Dra. Ana Maria à Agência Fapesp.

A isatina já apresenta, ela mesma, reconhecidas atividades antifúngicas, antibacterianas, antivirais e antiproliferativas. As modificações feitas potencializam sua ação e, ao mesmo tempo, criam compostos muito estáveis, capazes de se preservar na corrente sanguínea e penetrar integralmente nas células cancerosas, para onde são atraídos.

“Uma vez no ambiente celular, esses complexos metalizados se ligam ao DNA, danificando-o por meio de mecanismos oxidativos, com a consequente clivagem simples ou dupla das fitas que os constituem. Ao mesmo tempo, induzem a perda do potencial de membrana das mitocôndrias, alterando sua estrutura. O resultado é a apoptose, que não causa processo inflamatório no organismo”, descreveu a Dra. Ana Maria Costa Ferreira.

Buscando entender em profundidade os mecanismos de ação dos compostos, os pesquisadores verificaram que eles são capazes de inibir algumas proteínas muito importantes para a vida das células: a topoisomerase 1B, responsável pela manutenção da topologia do DNA; e as quinases dependentes de ciclinas, uma classe extensa de proteínas que controlam o ciclo celular.

“A topoisomerase 1B corrige o emaranhamento das fitas do DNA. Ela se prende ao DNA; cliva uma das fitas; gira-a para emparelhá-la à outra fita; e a liga de novo. Já as quinases CDK1 e CDK2 regulam diversas fases do ciclo celular. Ao se unirem a essas enzimas, nossos compostos inibem suas atividades, comprometendo o desenvolvimento normal das células”, explicou Costa Ferreira.

O fato de os compostos artificialmente metalizados serem mais ativos do que seus precursores orgânicos se deve à polarização elétrica das moléculas, causada pelos íons metálicos. Em solução, a parte positiva (cátion) se separa da negativa (ânion). E, no cátion, o metal apresenta-se unido a um ligante orgânico. Por ser lipofílico, isto é, por apresentar afinidade química com gorduras, o ligante consegue penetrar na membrana celular, e carrega o metal para dentro da célula, desencadeando as ações já descritas.

Esses ligantes orgânicos – que, devido à sua composição e estrutura químicas, são classificados como oxindoliminas – foram planejados com base em compostos já usados em testes clínicos (fases II e III) e aprovados pela FDA (Food and Drug Administration, órgão do governo norte-americano responsável pelo controle dos alimentos e medicamentos) como agentes contra o câncer. A metalização aumenta significativamente sua eficiência. Pois a ligação ou interação com a estrutura do DNA e das proteínas ocorre tanto por meio do metal como do ligante coordenado.

Várias tentativas vêm sendo feitas no IQ-USP no sentido de produzir complexos ainda mais eficazes. “Um deles é um composto semelhante que criamos contendo cobre e platina. Esses dois metais têm atuação muito diferente no interior da célula tumoral. A platina se prende ao DNA, como se fosse uma pinça, dificultando e inibindo sua atuação. Já o cobre consegue clivar o DNA por meio da formação de espécies reativas. Nossa ideia foi combinar a ação de ambos para associar seus efeitos”, afirmou a Dra. Ana Maria. O novo composto mostrou-se tão ou mais eficiente do que a cisplatina, metalofármaco já aprovado pela FDA, frente a diversas células tumorais (melanomas e sarcomas).

Outra linha bastante recente de investigação diz respeito à ancoragem dos complexos ativos em nanoestruturas, concebidas como vetores ou agentes transportadores.

“As nanoestruturas facilitam a penetração nas células, possibilitam que quantidades menores da substância ativa sejam utilizadas e promovem sua liberação gradual. Tudo isso contribui para a eventual produção de um fármaco mais eficaz e com menos efeitos colaterais indesejados. Resultados positivos já foram obtidos com nanoestruturas de argila sintética”, relatou Costa Ferreira. Estes estudos estão sendo desenvolvidos em colaboração com a pesquisadora Dra Vera Regina Leopoldo Constantino, professora associada do IQ-USP, também Bolsista de Produtividade em Pesquisa do CNPq, e participante do projeto temático em curso.

Fonte; Coordenação de Comunicação Social do CNPq.  Imagem: Shutterstock.

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