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Estrogênio é um culpado pelo câncer de mama mais poderoso do que se pensava

Sshah74 via Wikimedia Commons

Fonte

Universidade Harvard

Data

domingo, 21 maio 2023 17:35

Áreas

Biologia. Biomedicina. Biotecnologia. Informática Médica. Medicina. Oncologia. Saúde da Mulher. Saúde Pública.

No que pode vir a ser uma peça perdida no quebra-cabeça do câncer de mama, pesquisadores da Escola Médica de Harvard, nos Estados Unidos, identificaram o ‘gatilho’ molecular que desencadeia casos da doença atualmente inexplicados pelo modelo clássico de desenvolvimento do câncer de mama. Um artigo sobre as novas descobertas foi publicado na revista científica Nature.

“Identificamos o que acreditamos ser o gatilho molecular original que inicia uma cascata que culmina no desenvolvimento do tumor de mama em um subconjunto de cânceres de mama que são impulsionados pelo estrogênio”, disse o Dr. Peter Park, pesquisador sênior do estudo e professor de Informática Biomédica no Instituto Blavatnik da Escola Médica de Harvard.

Os pesquisadores disseram que até um terço dos casos de câncer de mama podem surgir por meio do mecanismo recém-identificado. O estudo também mostrou que o hormônio sexual estrogênio é o culpado por essa disfunção molecular porque altera diretamente o DNA de uma célula.

A maioria dos cânceres de mama (embora não todos)  são alimentados por flutuações hormonais. A visão predominante do papel do estrogênio no câncer de mama é que ele atua como um catalisador para o crescimento do câncer porque estimula a divisão e a proliferação do tecido mamário, um processo que acarreta o risco de mutações causadoras de câncer. O novo trabalho, no entanto, mostrou que o estrogênio causa danos de uma maneira muito mais direta.

“Nosso trabalho demonstrou que o estrogênio pode induzir diretamente rearranjos genômicos que levam ao câncer, de modo que seu papel no desenvolvimento do câncer de mama é tanto de catalisador quanto de causa”, disse o Dr. Jake Lee, primeiro autor do estudo, ex-pesquisador do laboratório do professor Peter Park, e pesquisador de Oncologia Médica no Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Embora o trabalho não tenha implicações imediatas para a terapia, pode ajudar no projeto de testes que podem rastrear a resposta ao tratamento e ajudar os médicos a detectar o retorno de tumores em pacientes com histórico de certos tipos de câncer de mama.

Nascimento de uma célula cancerosa

O corpo humano é formado por centenas de trilhões de células. A maioria dessas células está constantemente se dividindo e se replicando, um processo que sustenta a função dos órgãos dia após dia, ao longo da vida.

A cada divisão, uma célula faz uma cópia de seus cromossomos – feixes de DNA compactado – em uma nova célula. Mas esse processo às vezes dá errado e o DNA pode quebrar. Na maioria dos casos, essas quebras de DNA são corrigidas rapidamente pela maquinaria molecular que protege a integridade do genoma. No entanto, de vez em quando, o reparo do DNA quebrado é danificado, fazendo com que os cromossomos sejam extraviados ou embaralhados dentro de uma célula.

Muitos cânceres humanos surgem dessa maneira durante a divisão celular, quando os cromossomos se reorganizam e despertam genes de câncer adormecidos que podem desencadear o crescimento de um tumor.

Uma dessas misturas cromossômicas pode ocorrer quando um cromossomo se quebra, e uma segunda cópia do cromossomo quebrado é feita antes que a quebra seja consertada.

Então, no que acaba sendo uma tentativa malsucedida de reparo, a ponta quebrada de um cromossomo é fundida à ponta quebrada de sua cópia irmã, e não ao seu parceiro original. A nova estrutura resultante é um cromossomo disforme e com defeito.

Durante a próxima divisão celular, o cromossomo deformado é esticado entre as duas células filhas emergentes e a ‘ponte’ do cromossomo se quebra, deixando para trás fragmentos quebrados que podem contêm genes de câncer.

Um novo papel para o estrogênio no câncer de mama?

Quando os pesquisadores ampliaram os hotspots de ativação do gene do câncer, eles notaram que essas áreas estavam curiosamente próximas às áreas de ligação ao estrogênio no DNA.

Os receptores de estrogênio são conhecidos por se ligarem a certas regiões do genoma quando uma célula é estimulada pelo estrogênio. Os pesquisadores descobriram que esses locais de ligação ao estrogênio eram frequentemente próximos às zonas onde ocorreram as primeiras quebras de DNA.

Isso ofereceu uma forte pista de que o estrogênio pode estar de alguma forma envolvido na reorganização genômica que dá origem à ativação do gene do câncer.

Os pesquisadores seguiram essa pista realizando experimentos com células de câncer de mama em laboratório. Eles expuseram as células ao estrogênio e usaram a edição de genes CRISPR para fazer cortes no DNA das células. À medida que as células consertavam seu DNA quebrado, elas iniciavam uma cadeia de reparo que resultava no mesmo rearranjo genômico que os pesquisadores haviam descoberto em suas análises genômicas.

O estrogênio já é conhecido por alimentar o crescimento do câncer de mama, promovendo a proliferação de células mamárias. No entanto, as novas observações lançam uma luz diferente sobre esse hormônio.

Os resultados da pesquisa mostraram que o estrogênio é um personagem mais central na gênese do câncer porque altera diretamente como as células reparam seu DNA.

As descobertas sugerem que drogas supressoras de estrogênio, como o tamoxifeno – muitas vezes administradas a pacientes com câncer de mama para prevenir a recorrência da doença – funcionam de maneira mais direta do que simplesmente reduzindo a proliferação de células mamárias: “À luz de nossos resultados, propomos que essas drogas também podem impedir que o estrogênio inicie rearranjos genômicos causadores de câncer nas células, além de suprimir a proliferação de células mamárias”, disse o Dr. Lee.

O estudo pode levar a testes de câncer de mama melhorados. Por exemplo, “detectar a impressão digital genômica do rearranjo cromossômico poderia alertar os oncologistas de que a doença de um paciente está voltando”, concluiu o Dr. Jake Lee.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da The Harvard Gazette (em inglês).

Fonte: Ekaterina Pesheva, Escola Médica de Harvard. Imagem: tumor de mama pré-maligno cultivado a partir de células de câncer de mama em uma matriz 3D que imita o tecido mamário humano. Fonte: Sshah74 via Wikimedia Commons.

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