Notícia

Distrofia Muscular: identificado gene-alvo para terapia

Fonte

Agência Fapesp

Data

segunda-feira, 16 novembro 2015 11:40

Áreas

Biociências. Genética.

Pesquisadores do Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP) identificaram um gene – conhecido como Jagged1 – que poderá ser alvo para o desenvolvimento de novas terapias contra a distrofia muscular de Duchenne, doença hereditária que causa a progressiva degeneração dos músculos.

Assista ao vídeo produzido pela Agência Fapesp:

 

A pesquisa foi realizada no âmbito do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-tronco (CEGH-CEL), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) apoiados pela FAPESP. O artigo com os resultados foi publicado na revista científica Cell no dia 12 de novembro. No mesmo dia, o site da revista Nature publicou reportagem sobre o assunto.

“Todas as terapias gênicas testadas até agora, com pouco sucesso, tinham como alvo o gene codificador da proteína distrofina. Nós estamos apresentando uma abordagem diferente, que abre um leque de novas possibilidades”, afirmou a professora do IB-USP, Dra. Mayana Zatz, coordenadora do CECH-CEL. 

A distrofia muscular de Duchenne, explicou a pesquisadora, é a forma mais comum de distrofia muscular e também a que evolui mais rapidamente, afetando apenas pessoas do sexo masculino. Em decorrência de uma mutação – geralmente herdada – no gene que codifica a proteína distrofina, os portadores sofrem de ausência total dessa molécula essencial para a saúde dos músculos.

“A distrofina mantém a integridade da membrana que envolve as células musculares. Quando ela está ausente, é como ter uma capa furada: proteínas importantes saem do tecido muscular e caem na circulação. Por outro lado, substâncias que deveriam ficar do lado de fora, como o cálcio, conseguem entrar”, explicou.

Não apenas os músculos esqueléticos são afetados, mas também o coração e o diafragma. Em geral, os meninos começam a apresentar problemas na marcha entre os 3 e os 5 anos de idade. Entre 10 e 12 anos já estão dependentes de cadeira de rodas.

“Sem cuidados especiais os portadores não chegam aos 20 anos de idade. Hoje, com auxílio de aparelhos respiratórios, podem passar dos 40”, disse a Dra. Mayana.

Nos últimos 15 anos, o grupo do CEGH-CEL tem realizado estudos em animais portadores de distrofia muscular para ampliar o entendimento sobre a doença, como, por exemplo, os cachorros da raça Golden Retriever que nascem com mutação no gene da distrofina e desenvolvem um quadro clínico semelhante ao de portadores de Duchenne. A maioria dos cães distróficos não passa dos 2 anos de idade.

“Mas há algum tempo identificamos um cachorro que, apesar da ausência total de distrofina, apresentava um quadro muito mais leve da doença. Ele viveu até os 11 anos de idade, o que é considerado normal para a raça, e deixou um descendente também com a mutação que já está com 9 anos de idade”, contou a Dra. Mayana.

Os cachorros conhecidos como Ringo e Suflair passaram a ser o centro das atenções nas pesquisas do grupo, em particular do estudo da então aluna de doutorado Natássia Vieira. Em parceria com Sergio Verjovski-Almeida, professor do Instituto de Química da USP, Vieira comparou a expressão dos genes em cachorro sadios, nos portadores de distrofia severa e nos dois animais com a forma mais branda da doença.

“Achamos alguns genes candidatos e então, graças à parceria com a equipe do professor Louis Kunkel (Harvard Medical School) e da professora Kerstin Lindblad-Toh (Broad Institute), ambos nos Estados Unidos, foi possível combinar os resultados com dados genéticos. Vimos que existe uma região do genoma que está associada ao quadro clínico benigno e que um gene nesta região, oJagged1, está com expressão aumentada no Ringo e no Suflair. Essa poderia ser a explicação para o quadro mais benigno da doença”, explicou Vieira, primeira autora do artigo publicado na Cell.

Nova estratégia

Segundo a Dra. Mayana, há uma forma mais branda da doença em humanos conhecida como distrofia muscular de Becker. Os portadores de uma mutação diferente no mesmo gene produzem distrofina, mas em quantidade menor que os indivíduos sadios. Nesses casos, o quadro clínico é mais ameno e as dificuldades na marcha costumam surgir após os 20 anos de idade.

“Quanto maior é a produção de distrofina, mais leve é o quadro clínico. Por esse motivo as terapias gênicas tentadas até agora tinham como alvo a distrofina. Nós mostramos que há outro caminho, talvez a proteína Jagged1 não seja a resposta, mas uma outra da mesma via, que poderá ser identificada em estudos futuros”, concluiu.

Para Kunkel, uma possibilidade seria desenvolver uma droga capaz de aumentar a produção da proteína Jagged1 e, assim, melhorar a qualidade de vida do paciente. “Mas não acredito que uma terapia gênica focada no Jagged1 será algo que vai substituir a terapia gênica focada no gene da distrofina. Seria um possível complemento”, disse em entrevista à Agência FAPESP.

O pesquisador afirmou ainda que pretende manter a colaboração com o grupo brasileiro para testar novas drogas capazes de aumentar a expressão de Jagged1.

“Este projeto realmente mostra como a pesquisa interdisciplinar pode ser útil e impulsionar a ciência para a frente”, disse Lindblad-Toh.

O artigo Jagged 1 Rescues the Duchenne Muscular Dystrophy Phenotype (doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.049), de Natassia M. Vieira e outros, está disponível para assinantes da revista Cell em: www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(15)01405-1.

O Núcleo de Divulgação Científica da USP fez um site especial para a pesquisa, com textos, infográfico, fotos e vídeos de entrevistas com os autores do estudo: http://sites.usp.br/distrofia.

Fonte: Karina Toledo, Agência Fapesp.

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