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Câncer de fígado: detecção de mutações pode permitir diagnóstico precoce

Melanie Gonick, MIT

Fonte

MIT

Data

terça-feira, 28 março 2017 18:00

Áreas

Medicina. Biologia. Bioquímica. Biotecnologia. Engenharia Biológica.

Em muitas partes do mundo, incluindo o Sudeste da Ásia e África subsaariana, a exposição a um fungo chamado aflatoxina pode causar até 80 por cento dos casos de câncer de fígado. Este fungo é frequentemente encontrado no milho, amendoim e outras culturas que são comuns nessas regiões.

Pesquisadores do Massachusetts Institute of Technology (MIT) desenvolveram uma técnica para determinar, por seqüenciamento de DNA de células hepáticas, se essas células foram expostas à aflatoxina. Este perfil de mutações pode ser usado para prever se alguém tem um alto risco de desenvolver câncer de fígado, potencialmente muitos anos antes dos tumores realmente aparecem.

“O que estamos fazendo é criar uma impressão digital”, diz o Dr. John Essigmann, professor de Engenharia Biológica e Química no MIT. “É realmente uma medida de exposição prévia a algo que causa câncer.”

“Esta abordagem também poderia ser usada para gerar perfis para outros carcinógenos comuns”, diz o Dr. Essigmann, que é o autor sênior de um artigo descrevendo as descobertas nos Proceedings da Academia Nacional de Ciências, publicado nesta última semana de março.

O principal autor do trabalho do MIT é o estudante de pós-doutorado Supawadee Chawanthayatham. Outros autores do MIT são o assistente técnico Charles Valentine, os cientistas Dr. Bogdan Fedeles e Dr. Robert Croy, o diretor do Centro BioMicro, Dr. Stuart Levine, o Dr. Stephen Slocum e o professor emérito de Engenharia Biológica, Dr. Gerald Wogan. Os pesquisadores da Universidade de Washington Dr. Edward Fox e Dr. Lawrence Loeb também são co-autores do estudo.

Procura de mutações raras

Como já publicado anteriormente, a exposição à aflatoxina geralmente resulta em uma mutação genética que converte a base de DNA guanina em timina. Isso muitas vezes pode levar a câncer de fígado, embora em regiões como os Estados Unidos e a Europa, onde o fornecimento de alimentos é mais regulamentada, o risco de exposição à aflatoxina é baixa.

No novo estudo, a equipe do MIT procurou saber se eles poderiam identificar mutações produzidas por aflatoxina muito antes do desenvolvimento do câncer. Primeiro, os pesquisadores expuseram ratos a uma única dose de aflatoxina, quatro dias após o nascimento. Após esta exposição, todos os ratos desenvolveram câncer de fígado. Os pesquisadores seqüenciaram DNA desses tumores e também de células hepáticas removidas apenas 10 semanas após a exposição, antes dos tumores se desenvolverem.

Para encontrar mutações em 10 semanas, os pesquisadores usaram uma poderosa técnica de sequenciamento do genoma que pode identificar mutações muito raras – que ocorrem em cerca de 1 em 10 a 100 milhões de pares de bases de DNA.

Ao contrário da maioria das técnicas de sequenciamento do DNA, a utilizada neste trabalho, desenvolvida por pesquisadores da Universidade de Washington, combina dados de duas cadeias complementares de DNA. Normalmente, cada cadeia de DNA de cadeia dupla é sequenciada sozinha, e cada cadeia deve ser copiada várias vezes para obter DNA suficiente para sequenciar. Esta cópia resulta na introdução de erros – cerca de um erro para cada 500 pares de bases.

Com a nova técnica, as duas cadeias complementares são codificadas em barras de forma que a sua informação de sequência pode ser posteriormente recombinada. Dessa forma, os pesquisadores podem distinguir mutações verdadeiras de erros de cópia. Essa técnica é de 1.000 a 10.000 vezes mais precisa do que a sequenciamento de DNA convencional, permitindo que os pesquisadores estejam confiantes de que as raras mutações encontradas não são simplesmente erros.

“Essa tecnologia foi projetada para detectar eventos raros”, diz o Dr. Bogdan Fedeles.

Os pesquisadores descobriram que em 10 semanas, um padrão distintivo de mutações que podem servir como uma “impressão digital” para a aflatoxina já tinha surgido. Especificamente, cerca de 25% das mutações ocorreram em sequências CGC. Por razões ainda não conhecidas, é muito mais provável que a aflatoxina possa produzir mutações em guanina quando esta tem citosina em ambos os lados.

Exposição à aflatoxina

Os pesquisadores compararam o perfil mutacional dos ratos expostos à aflatoxina com as sequências genéticas encontradas em tumores hepáticos de mais de 300 pacientes de todo o mundo. Eles descobriram que a assinatura das células dos animais teve uma coincidência muito estreita com as assinaturas de 13 pacientes, principalmente da África subsaariana e da Ásia, que se acreditava terem sido expostos à aflatoxina em sua dieta.

A equipe do MIT agora espera criar um teste mais simples, como um exame de sangue, que poderia ser facilmente examinado para este perfil mutacional. Os pacientes que testaram positivo provavelmente se beneficiarão do rastreio regular de seu fígado para determinar se os tumores começaram a se formar, assim os tumores poderiam ser removidos cirurgicamente.

“Você poderia imaginar que você tem uma região de alto risco do mundo, com, digamos, um milhão de pessoas na área. Ao medir uma assinatura mutacional que é definida experimentalmente, você pode ser capaz de aprimorar a cerca de 5.000 [pessoas] de um milhão, que carregam essa mutação. Estas são as pessoas que você gostaria de seguir intensamente para fazer o diagnóstico precoce”, diz John Groopman, professor de medicina preventiva da Escola Bloomberg de Saúde Pública da Universidade Johns Hopkins, que não esteve envolvido na pesquisa.

Esta técnica também pode ser usada para estudar novas drogas cancerígenas, como o oltipraz, ou regimes alimentares que possam prevenir mutações de DNA induzidas por aflatoxina. Na China, os cientistas estão testando se o chá de broto de brócolis pode ajudar a prevenir este tipo de câncer de fígado, devido ao brócolis conter um composto que também bloqueia o caminho que leva a mutações induzidas por aflatoxina.

Além de investigar como outros fatores, como uma inflamação, influenciam a progressão dos cânceres ligados à aflatoxina, a equipe do MIT planeja procurar por perfis mutacionais produzidos por outros carcinógenos do fígado, como a dimetilnitrosamina, um subproduto químico recentemente encontrado como contaminante em algumas fontes locais de água potável.

“A hipótese que impulsiona este campo é que cada agente que contribui para as mudanças genéticas responsáveis ​​pelo câncer tem sua própria assinatura mutacional única e essas assinaturas podem ser usadas para identificar as contribuições de cada um desses agentes para que o tumor finalmente se desenvolva”, conclui o Dr. Robert Croy.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos.

Fonte: Anne Trafton, MIT News Office. Tradução: Tech4Health.  Imagem: Melanie Gonick, MIT

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