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Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina 2019 vai para cientistas que estudaram como as células sentem e se adaptam à disponibilidade de oxigênio

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Nobelprize.org

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segunda-feira, 7 outubro 2019 14:10

Áreas

Medicina. Biologia Celular.

Os animais precisam de oxigênio para a conversão de alimentos em energia útil. A importância fundamental do oxigênio é entendida há séculos, mas como as células se adaptam às mudanças nos níveis de oxigênio ainda era desconhecido. O Dr. William G. Kaelin Jr., da Escola Médica de Harvard, nos Estados Unidos, o Dr. Peter J. Ratcliffe, da Universidade de Oxford, no Reino Unido, e o Dr. Gregg L. Semenza, da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, descobriram como as células podem sentir e se adaptar às mudanças na disponibilidade de oxigênio. Eles identificaram as máquinas moleculares que regulam a atividade dos genes em resposta a níveis variados de oxigênio.

As descobertas seminais dos ganhadores do Nobel deste ano revelaram o mecanismo para um dos processos adaptativos mais essenciais da vida. Eles estabeleceram a base para nossa compreensão de como os níveis de oxigênio afetam o metabolismo celular e a função fisiológica. Suas descobertas também abriram o caminho para novas estratégias promissoras para combater a anemia, o câncer e muitas outras doenças.

O oxigênio compõe cerca de um quinto da atmosfera da Terra. O oxigênio é essencial para a vida animal: é usado pelas mitocôndrias presentes em praticamente todas as células animais para converter alimentos em energia útil. Otto Warburg, o ganhador do Prêmio Nobel de 1931 em Fisiologia ou Medicina, revelou que essa conversão é um processo enzimático.

Durante a evolução, foram desenvolvidos mecanismos para garantir um suprimento suficiente de oxigênio aos tecidos e células. O corpo carotídeo, adjacente aos grandes vasos sanguíneos de ambos os lados do pescoço, contém células especializadas que detectam os níveis de oxigênio no sangue. O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1938, de Corneille Heymans, concedeu descobertas mostrando como o oxigênio no sangue, através do corpo carotídeo, controla nossa frequência respiratória, comunicando-se diretamente com o cérebro.

HIF entra em cena

Além da rápida adaptação controlada pelo corpo carotídeo a baixos níveis de oxigênio (hipóxia), existem outras adaptações fisiológicas fundamentais. Uma resposta fisiológica chave à hipóxia é o aumento dos níveis do hormônio eritropoietina (EPO), que leva ao aumento da produção de glóbulos vermelhos (eritropoiese). A importância do controle hormonal da eritropoiese já era conhecida no início do século 20, mas como esse processo era controlado pelo oxigênio permaneceu um mistério.

O Dr. Gregg Semenza estudou o gene do EPO e como ele é regulado pela variação dos níveis de oxigênio. Usando camundongos modificados por genes, segmentos específicos de DNA localizados ao lado do gene do EPO mostraram mediar a resposta à hipóxia. Sir Peter Ratcliffe também estudou a regulação dependente de O2 do gene do EPO, e os dois grupos de pesquisa descobriram que o mecanismo de detecção de oxigênio estava presente em praticamente todos os tecidos, não apenas nas células renais onde o EPO é normalmente produzido. Essas foram descobertas importantes, mostrando que o mecanismo era geral e funcional em muitos tipos diferentes de células.

O Dr. Semenza desejava identificar os componentes celulares que mediavam essa resposta. Nas células hepáticas cultivadas, ele descobriu um complexo de proteínas que se liga ao segmento de DNA identificado de maneira dependente de oxigênio. Ele chamou esse complexo de fator induzido por hipóxia (HIF, da sigla em inglês). Esforços extensos para purificar o complexo HIF começaram e, em 1995, o Dr. Semenza conseguiu publicar algumas de suas principais conclusões, incluindo a identificação dos genes que codificam o HIF. Verificou-se que o HIF consiste em duas proteínas diferentes de ligação ao DNA, os chamados fatores de transcrição, agora denominados HIF-1α e ARNT. Então, os pesquisadores poderiam começar a resolver o quebra-cabeça, permitindo entender quais componentes adicionais estavam envolvidos e como o processo funciona.

BVS: um parceiro inesperado

Quando os níveis de oxigênio são altos, as células contêm muito pouco HIF-1a. No entanto, quando os níveis de oxigênio são baixos, a quantidade de HIF-1α aumenta para que ele possa se ligar e, assim, regular o gene do EPO, bem como outros genes com segmentos de DNA de ligação ao HIF. Vários grupos de pesquisa mostraram que o HIF-1α, que normalmente é rapidamente degradado, é protegido da degradação na hipóxia. Em níveis normais de oxigênio, uma máquina celular chamada proteassoma, reconhecida pelo Prêmio Nobel de Química de 2004 a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada o HIF-1α. Sob tais condições, um pequeno peptídeo, a ubiquitina, é adicionado à proteína HIF-1a. A ubiquitina funciona como um marcador para proteínas destinadas à degradação no proteassoma. Como a ubiquitina se liga ao HIF-1α de maneira dependente de oxigênio permaneceu uma questão central.

A resposta veio de uma forma inesperada. Na mesma época em que o Dr. Semenza e o Dr. Ratcliffe estavam explorando a regulação do gene EPO, o pesquisador de câncer William Kaelin Jr. estava pesquisando uma síndrome herdada, a doença de von Hippel-Lindau (doença da BVS). Esta doença genética leva a um aumento dramático do risco de certos tipos de câncer em famílias com mutações herdadas na BVS. O Dr. William Kaelin mostrou que o gene da BVS codifica uma proteína que impede o aparecimento de câncer e também mostrou que células cancerígenas sem um gene VHL funcional expressam níveis anormalmente altos de genes regulados por hipóxia; mas quando o gene da BVS foi reintroduzido nas células cancerígenas, os níveis normais foram restaurados. Essa foi uma pista importante, mostrando que a BVS estava de alguma forma envolvida no controle das respostas à hipóxia. Pistas adicionais vieram de vários grupos de pesquisa, mostrando que a BVS faz parte de um complexo que rotula proteínas com ubiquitina, marcando-as para degradação no proteassoma. O Dr. Ratcliffe e seu grupo de pesquisa fizeram uma descoberta importante: demonstrar que a BVS pode interagir fisicamente com o HIF-1α e é necessária para sua degradação em níveis normais de oxigênio. Isso vinculou conclusivamente a BVS ao HIF-1a.

BVS e HIF

Muitas peças haviam se encaixado, mas o que ainda faltava era a compreensão de como os níveis de O2 regulam a interação entre a BVS e a HIF-1α. A pesquisa se concentrou em uma porção específica da proteína HIF-1α, conhecida por ser importante para a degradação dependente da BVS, e Kaelin e Ratcliffe suspeitaram que a chave para a detecção de O2 residisse em algum lugar desse domínio proteico. Em 2001, em dois artigos publicados simultaneamente, eles mostraram que, sob níveis normais de oxigênio, grupos hidroxila são adicionados em duas posições específicas no HIF-1a. Essa modificação da proteína, chamada prolil hidroxilação, permite que a BVS reconheça e se ligue ao HIF-1α e, assim, ficou expliacado como os níveis normais de oxigênio controlam a rápida degradação do HIF-1α com a ajuda de enzimas sensíveis ao oxigênio (chamadas prolil hidroxilases). Outras pesquisas do Dr. Ratcliffe foram identificadas as prolil hidroxilases responsáveis. Também foi demonstrado que a função de ativação gênica do HIF-1α era regulada por hidroxilação dependente de oxigênio. Os ganhadores do Nobel haviam elucidado o mecanismo de detecção de oxigênio e mostrado como ele funciona.

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Fonte: Nobelprize.org. Imagem: Reprodução, Nobelprize.org.

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